nephromancer

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【JASN】 足細胞の脆弱性および蛋白尿糸球体硬化症にACTN4リードのリン酸化。

Feng D et al.
J Am Soc Nephrol. 2020 Jul;31(7):1479-1495. doi: 10.1681/ASN.2019101032. Epub 2020 Jun 15.
背景:腎臓足細胞が-ているヒトで蛋白尿糸球体硬化症にリンクされてのために構造的なサポートを提供する細胞骨格タンパク質を架橋アルファ - アクチニン-4(ACTN4)-an重要なアクチンの遺伝的変異。しかし、足細胞の完全性および腎臓機能に対するACTN4の翻訳後修飾の効果は知られていません。方法:質量分析を用いて、我々はACTN4ヒト有足細胞内セリン(S)159でリン酸化されて見つかりました。我々は包括in vitroおよびin vivoでのこのリン酸化の影響を研究するためにリン酸化模倣とnonphosphorylatable ACTN4を使用しました。我々は、F-アクチンアライメント評価する染色X線結晶学、F-アクチン結合アッセイとバンドル、および免疫蛍光を行いました。マイクロ流体器官オンチップ技術は、同時に、流体の流れ、および環状歪みにさらされる足細胞の分離のために評価しました。我々は、マウスモデルを生成するために、CRISPR / cas9を使用し、アルブミン尿を測定し、腎組織学を調べることによって、腎障害を評価しました。我々はまた、高い細胞外グルコースまたはTGF-βレベルがACTN4のリン酸化を増加させるかどうかを決定するためにターゲット質量分析を行いました。結果:野生型ACTN4と比較して、リン酸化模倣ACTN4はF-アクチンのin vitroとともに増大した結合と結束活性を示しました。リン酸化模倣ACTN4マウス足細胞は、より多くの空間的相関F-アクチン整列および機械的応力下での剥離のより高い割合を示しました。リン酸化模倣ACTN4マウスは、小計腎摘出後に蛋白尿と糸球体硬化症を開発しました。さらに、我々は、高い細胞外グルコースまたは足細胞におけるS159でACTN4のTGF-β刺激リン酸化への曝露を発見しました。結論:これらの所見は、生化学、細胞、およびACTN4中のヒト疾患を引き起こす変異に起因する病理学に似ている腎臓病理学にS159のリード線でACTN4のリン酸化の増加を示唆しています。 ACTN4はモジュレートリン酸化することを遺伝的変異とシグナリングイベントの両方の結果として足細胞傷害を媒介することができます。
URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32540856