【JASN】 プロリルヒドロキシラーゼドメイン阻害剤は、肥満、2型糖尿病マウスにおける代謝障害と関連する腎臓病から保護します。

Sugahara M et al.
J Am Soc Nephrol. 2020 Jan 29. pii: ASN.2019060582. doi: 10.1681/ASN.2019060582.
背景：低酸素誘導因子（HIF）の活性化を介してエリスロポエチン産生を刺激するプロリルヒドロキシラーゼドメイン（博士）阻害剤は、腎性貧血を治療するために使用される新規な治療剤です。 enarodustatを含むいくつかの博士課程の阻害剤は、現在、フェーズ2またはフェーズ3臨床試験を受けています。 HIFは、遺伝子の広いスペクトルを規制するため、博士課程の阻害剤は、このような代謝障害に対する保護として、赤血球生成に加えて、他の効果を有することが期待されています。しかしながら、このような有益な効果は、代謝性疾患に関連する腎疾患にまで及ぶかどうかはほとんど知られていません。方法：我々は、生後4〜22週間の糖尿病黒、黄褐色ブラキュリ（btbr）のob / obマウスに飼料にenarodustatなしenarodustatまたはビヒクルを投与しました。 enarodustatによって誘発される分子変化を解明するために、我々は孤立した糸球体のとマウスメサンギウム細胞を用いて、in vitroの実験でトランスクリプトーム解析を行いました。結果：ビヒクルのみを受けbtbrのob / obマウスと比較して、enarodustatで処理btbrたob / obマウスは、より高いアディポネクチンレベル、総コレステロールレベルを低下させる、改善されたインスリン感受性と低い体重減少血糖値を表示し、より少ない脂肪組織だけでなく、下のマクロファージ浸潤する傾向。 enarodustat処理マウスも減少アルブミン尿と糸球体上皮および内皮障害の改善を示しました。単離された糸球体のトランスクリプトーム解析は、C-Cモチーフケモカインリガンド2 /単球走化性タンパク質1（CCL2 / MCP-1）enarodustat処置マウスで減少糸球体マクロファージ浸潤を伴うビヒクルのみの群と比較しての減少した発現を明らかにしました。インビトロ実験でenarodustatによるアディポネクチンの両方ローカルHIF-1活性化及び復元はメサンギウム細胞におけるCCL2 / MCP-1の減少に寄与することを実証しました。結論：これらの結果は、博士課程の阻害剤enarodustatは、代謝障害から保護するために、その可能性に加えて、潜在的な腎保護効果を持っていることを示しています。
URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31996409