【JASN】 セルベースの表現型の薬剤スクリーニング識別は、腎障害シスチン症のための候補治療薬としてルテオリン。
De Leo E et al.
J Am Soc Nephrol. 2020 Jun 5. pii: ASN.2019090956. doi: 10.1681/ASN.2019090956.
背景：リソソームシスチントランスポーターcystinosin原因リソソーム蓄積症シスチンをコードする遺伝子の変異。リソソーム内蓄積とシスチンの結晶に欠陥のあるシスチン輸送リード。腎ファンコニー症候群などの最も深刻な表現型、腎障害シスチン症、人生の最初の数ヶ月間、マニフェスト、。シスチン層破壊物質のシステアミンは大幅に症状を遅らせるが、それはESKDへの進行を防ぐことはできないし、ファンコニー症候群の治療はありません。これは、リソソームシスチン蓄積に関係のない腎障害シスチン症における経路の関与を示唆しています。最近のデータは、そのような潜在的な経路、オートファジー貨物のリソソーム媒介分解は、シスチン症に感染していることを示しています。方法：上皮細胞管状cystinotic近位オートファジー関連タンパク質P62 / SQSTM1のレベルを低下させる薬剤を同定するため、我々は、高スループットで、細胞ELISAアッセイに基づいてスクリーニングを行いました。私たちは、その後の患者由来の細胞、およびシスチン症のマウスモデルにおいて、およびcystinoticゼブラフィッシュにおける前臨床試験で有望な候補をテストしました。結果：cystinotic細胞におけるP62 / SQSTM1レベルを低下させるとして同定46個の化合物から、我々は以前にcystinotic細胞の他のリソソーム異常を改善することが示されたゲニステインの有効性、安全性プロフィール、及び類似性に基づいてルテオリンを選択しました。我々のデータは、ルテオリンは、オートファジー - リソソーム分解経路を向上させ、強力な抗酸化物質であり、そして抗アポトーシス特性を有していることを示しています。また、ルテオリン刺激エンドサイトーシスおよびエンドサイトーシス受容体メガリンの発現を向上させることができます。結論：我々のデータは、ルテオリンは、シスチン症の欠陥の経路を改善し、良好な安全性プロファイルを有するので、腎障害シスチン症および他の腎リソソーム蓄積症の治療薬としての可能性を持って示しています。
URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32503896
