【JASN】 腎臓疾患関連APOL1変異体は、用量依存的、支配的な毒性利得の機能を有しています。

Datta S et al.
J Am Soc Nephrol. 2020 Jul 16. pii: ASN.2020010079. doi: 10.1681/ASN.2020010079.
背景：2腎リスクをコーディングは、最近のアフリカ系の集団間のCKD率の大きな増加に関連付けられているAPOL1遺伝子（G1とG2）の（rrvs）のバリアントが、根底にある分子メカニズムは不明です。哺乳動物細胞培養モデルが広くrrvsの細胞毒性を研究するために使用されているが、結果は矛盾していました。それは細胞毒性がRRV依存または変異体非依存の過剰発現によってのみ駆動されるかどうかは依然として不明です。参照APOL1対立遺伝子、野生型G0、の発現はrrvsの細胞毒性を防ぐことができるかどうかも不明です。方法：我々は、ヒト胚腎臓HEK293細胞におけるテトラサイクリン誘導APOL1式を生成し、減少生存率を含む既知の細胞毒性表現型上APOL1の発現増加（G0、G1、G2、g0g0、g0g1、又はg0g2）の効果を調べたが、腫脹の増加しましたカリウム喪失、異常なタンパク質リン酸化、および調節不全エネルギー代謝。さらに、全ゲノムトランスクリプトーム解析は、規制緩和正規の経路を調べました。結果：中程度の発現、rrvsなくG0では、G0の共発現が減少しなかったことを、用量依存的に細胞毒性を引き起こしました。 rrvsは、細胞ストレス応答に関連する標準的な経路上の支配的な影響を持っています。結論は：HEK293細胞では、rrvsは、発現を増加させるとともに悪化する支配的な毒性の機能獲得型の表現型を示します。これらの観察は、rrvsの高い定常状態レベルがAPOL1腎症において細胞傷害の根底こと、および腎臓の区画にRRV発現を減少させる介入がAPOL1腎症を軽減することが示唆されました。
URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32675303